Tuy xuất thân Nho học nhưng ông sớm giác ngộ tư tưởng duy tân và muốn mang những hiểu biết đó để nâng cao dân trí và vận động cải cách xã hội. Ông cùng với Huỳnh Thúc Kháng, Phan Chu Trinh và những bạn bè tâm giao khác khởi xướng phong trào Duy Tân. Mục đích của phong trào này là “khai dân trí, chấn dân khí, hậu dân sinh” thông qua việc mở các trường tân học, bỏ lối học tầm chương trích cú, phát triển công thương, cải cách xã hội v.v…

Năm 1906, Tổng đốc Nam Ngãi Hồ Đệ xin bổ Trần Quý Cáp làm Giáo thụ phủ Thăng Bình, tỉnh Quảng Nam. Châu bản ngày 05 tháng 7 năm Thành Thái thứ 18 (1906) của Bộ Lại cho biết: “Ngày 21 tháng 5 năm nay, nhận được tờ tư của Tổng đốc Nam Ngãi Hồ Đệ trình rằng: Chức Giáo thụ phủ Thăng Bình thuộc hạt hiện khuyết. Xét có đồng Tiến sĩ Trần Quý Cáp xin về dạy học để tiện chăm sóc cha mẹ là người cần mẫn, văn học đáng khen, được sĩ tử lấy làm tấm gương, xin đưa viên ấy bổ làm Giáo thụ phủ ấy”[i].

Trần Quý Cáp vốn không thích con đường quan lộ mà chỉ say sưa nhóm họp mọi người để diễn thuyết, truyền bá những tư tưởng canh tân, đổi mới. Sự say sưa đó khiến nhiều người cho rằng ông mắc chứng cuồng. Chính viên Khâm sứ Đại thần Lévecque cũng cho rằng “Tiến sĩ Trần Quý Cáp có chút chứng cuồng, chưa chắc có thể khỏi hẳn nhưng tỉnh đó đã xét bổ chức Giáo thụ nghĩ đồng ý điền bổ”[ii]. Tuy nhiên, theo lời khuyên của gia đình và bằng hữu, ông đã nhận chức Giáo thụ phủ Thăng Bình.

          Lãnh chức xong, ông mời những người biết chữ Quốc ngữ, chữ Pháp về dạy cho sĩ tử trong trường. Từ đó, tư tưởng đổi mới này đã lan rộng ra các trường khác trong tỉnh. Trước sự thay đổi đó, thực dân Pháp nhận ra nguy cơ từ những hoạt động của ông. Vì vậy, chính quyền thực dân muốn điều bổ Trần Quý Cáp vào làm Giáo thụ ở phủ Ninh Hòa (tỉnh Khánh Hòa). Trong bản tấu ngày 27 tháng 12 năm Duy Tân thứ nhất (1907) của Bộ Lại trình rõ: “Vâng xét viên giáo thụ phủ Thăng Bình tỉnh Quảng Nam Trần Quý Cáp là người tỉnh ấy, nhận được quý toà Khâm sứ nói rằng nên hoán bổ tỉnh khác. Viên đó xin đổi bổ chức Giáo thụ phủ Ninh Hoà”[iii]. Đặc biệt, phần cuối Châu bản còn trình rõ ý của Khâm sứ đại thần Lévecque “Tựu trung Trần Quí Cáp nếu không an phận thủ thường sẽ xét cho về”[iv]. Việc Trần Quý Cáp diễn thuyết, truyền dạy tư tưởng mới, mở trường tân học, mời thầy dạy chữ Quốc ngữ, chữ Pháp đã khiến quan lại tỉnh Quảng Nam và chính quyền Pháp e ngại. Vì vậy, chúng đã tìm cách điều ông đi nơi khác.

Sau khi Trần Quý Cáp đi nhận chức Giáo thụ ở phủ Ninh Hòa thì huyện Đại Lộc, tỉnh Quảng Nam nổ ra cuộc biểu tình chống đi phu và đòi giảm sưu thuế. Biết tin, Trần Quý Cáp có gửi thư cho bạn hữu của ông ở tỉnh Quảng Nam. Ngay sau đó, thực dân Pháp cho lùng bắt ông. Nội dung bản tấu ngày 04 tháng 5 năm Duy Tân thứ 2 (1908) của Bộ Binh cho biết: “Ngày 13 tháng trước nhận được tư văn của quan tỉnh Khánh Hoà Phạm Ngọc Quát trình rằng: đã nhận được tư văn của Chính phủ nói dân hạt Quảng Nam, Quảng Ngãi tụ tập đòi xét giảm tiền sưu. Hạt ấy tư mong tăng cường tuần phòng nghiêm ngặt, ngăn chặn, lùng bắt. Và gần đây ngài Công sứ ở tỉnh (Khánh Hòa) bàn việc cùng rà bắt viên Giáo thụ Trần Quý Cáp ở Ninh Hoà và tra xét các trường ấu học, thầy dạy, thân sĩ, hương lí tình nghi”[v].

Ngay sau đó Trần Quý Cáp bị bắt. Bản tấu ngày 19 tháng 3 năm Duy Tân thứ 3 (1909) của Bộ Lại viết rõ: “Nay nhận được tư văn của phủ Phụ Chính nói rằng: Ngày tháng 5 năm ngoái nhận được tập tấu của tỉnh Khánh Hoà trình rằng: Ngày tháng 3 năm đó tỉnh ấy bàn cùng ngài Công sứ lục bắt Trần Quý Cáp và nhiều người liên can”[vi].

Quan tỉnh Khánh Hoà kết án ông tội “mưu phản đại nghịch”. Sử liệu Châu bản triều Nguyễn nhắc tới bản án này như sau: “Ngày 19 tháng trước nhận được bản án do tỉnh Khánh Hoà đệ trình, ghi rằng: Trần Quý Cáp là người đỗ đạt trong khoa giáp lại dám mưu đồ làm phản. Trước đây cùng bọn Huỳnh Thúc Kháng, Phan Chu Trinh, Hoàng Thượng Trung câu kết với người nước ngoài âm mưu phản nghịch. Nay lại ngấm ngầm tàng trữ giấy tờ của bọn giặc (Sào Nam tử thi tập). Nguyễn Ty Trực biết rõ âm mưu, không tố cáo, sau khi đem ra tra xét mới chịu cung khai tất cả sự thực. Vậy xin theo luật "Mưu phản đại nghịch" xử Trần Quý Cáp bị lăng trì xử tử. Xin theo luật "Mưu phản" xử Nguyễn Ty Trực bị chém ngay. Phủ thần vâng xét: Trong án này, Trần Quý Cáp mưu đồ làm phản Nguyễn Ty Trực cũng biết rõ âm mưu, tội tình giống nhau, nhưng lại kiêm dẫn hai điều luật, rồi phân biệt xét xử, là ra hai đầu mối. Vậy xin theo luật này, xử Trần Quý Cáp bị chém ngay, miễn tội lăng trì”[vii].

Ngày 17 tháng 5 năm Duy Tân thứ 2 (1908), Trần Quý Cáp bị đưa ra bãi sông Cạn xử trảm. Khi ra pháp trường ông vẫn ung dung, điềm tĩnh như khi giảng sách cho học trò. Trong bài điếu văn ông, Sào Nam Phan Bội Châu viết: “Nhớ khi ông tới trường chém, dao đã kề cổ, còn ung dung xin với quan giám trảm cho đặt án, đốt hương, áo mão nghiêm trang, bái tạ quốc dân năm bái, rồi khẳng khái tựu hình, sắc mặt in như khi nhóm trò giảng sách”. Đó là khí phách của bậc anh hùng, của một chí sĩ yêu nước đã sống trọn một đời khinh tài, trọng nghĩa đầy khí tiết. Ông bỏ mình dưới lưỡi đao oan nghiệt khi mới 38 tuổi nhưng mãi là tấm gương sáng về người chí sĩ yêu nước, là người thầy truyền bá tư tưởng duy tân “khai dân trí, chấn dân khí”.